Pasangan ini dikaruniai empat orang anak yaitu Biantiningsih Miderawati, Maria Ekowati, Prabowo Subianto, dan Hashim Djojohadikusumo.
Masa Perjuangan
Soemitro pun pulang ke Indonesia pada tahun 1946 dan diangkat menjadi staf oleh Perdana Menteri Sutan Sjahrir, dan mulai aktif dalam Kementerian Keuangan.
Peranannya sangat vital bagi perekonomian Indonesia di masa itu, berkat kecerdikannya ia berhasil membuka blokade laut angkatan laut Belanda pada masa itu, melalui lobinya dengan negara Amerika Serikat.
Pada masa itu, Soemitro memang terkenal dekat dengan negara Amerika Serikat, belakangan dengan sikapnya tersebut, ia mulai tak disukai Presiden Soekarno yang anti neo-liberalisme.
Ia juga memegang peranan penting dalam negoisasi dalam perjanjian Konferensi Meja Bundar, utamanya dalam aspek ekonomi.
Masa Orde Lama
Pada masa ini, ia menjabat beberapa jabatan penting seperti Menteri Perdagangan dan Menteri Keuangan.
Beberapa kebijakan pentingnya seperti Program Benteng yang mencoba menarik investasi asing, serta nasionalisasi De Javasche Bank menjadi Bank Indonesia yang berfungsi sebagai bank sentral.
Pada masa ini Soemitro mendirikan Lembaga Pendidikan Ekonomi dan Masyarakat (sekarang LPEM FEUI) yang kemudian sering menjadi rujukan untuk merumuskan kebijakan ekonomi.
Ia juga dikenal sebagai anggota Partai Sosialis Indonesia (PSI) bentukan Sutan Syahrir yang berhaluan membangun ekonomi kerakyatan.
Masa PRRI
Selama masa Kabinet Djuanda, Presiden Soekarno secara terbuka bertentangan dengan ekonom-ekonom yang berhaluan barat, termasuk Soemitro.
Walhasil, banyak para politisi yang membelot kepada Soekarno, dimana tokoh seperti Syarifuddin Prawiranegara mendirikan Pemerintahan Revolusioner Republik Indonesia (PRRI) dideklarasikan di Padang pada tanggal 15 Februari 1958, dan Soemitro dimasukkan dalam kabinetnya.